Non deserta sum, sed unica.

Předpokládá, že konverze molekuly PrPc nebo její málo stabilní varianty PrP* na PrPsc je extrémně pomalá za nepřítomnosti molekul PrPsc, ale proces konverze je ireverzibilní. PrPsc se sám schopen se zmnožit tím, že katalyzuje konverzi jiných molekul ( PrPInt = částečně destabilizovaný intermediární produkt) na stabilnější PrPsc.

3.model předpokládající přítomnost chaperonů

Malý počet molekul PrPsc a PrPc oligomerizuje za účasti hypotetického chaperonu. PrPsc složka působí jako katalyzátor nebo matrice, která vtiskuje svou konformaci do substrátu PrPc.

Role IS v  šíření prionů v organismu
Po orální infekci priony se nejprve infekční agens akumuluje v FDC v Peyerových placích v GALT, „gut associated lymphoid tissue“ a v gangliích ENS. Transport infekčních prionů z apikálního na bazolaterární povrch střevního epitelu není zcela objasněn, roli prostředníka mohou hrát M buňky. V mechanismu přenosu prionů ze střevního lumen do GALT mohou podle posledních poznatků mít významnou roli migrující hematopoetické CD11c+ dendritické buňky. Jejich deplece v GALT a slezině před orální inokulací priony u myší zabránila akumulaci prionů v těchto tkáních a snížila vnímavost k infekci. Po replikaci v Peyerových placích a mesenteriálních lymfatických uzlinách priony přecházejí do lymfy a do krve a jsou transportovány do vzdálenějších lymfatických orgánů. Následuje pomnožení ve slezině, apendixu a tonsilách, které však nevede k jejich funkční poruše. Poté dochází k infekci periferních nervů a invazi prionů do CNS. 
Neuroinvaze je závislá na expresi PrPc v periferních nervech, které spojují lymfatické tkáně a CNS. Rovněž struktura lymfatických tkání zásadně ovlivňuje proces neuroinvaze. Na myším modelu bylo demonstrováno, že ablace receptoru pro chemokin 5 způsobující přiblížení FDC a hlavních slezinných nervů, vede k urychlení transportu intraperitoneálně aplikovaných prionů do míchy.

Význm IS u TSE
V průběhu prionových chorob dochází v CNS k rozsáhlé aktivaci a proliferaci mikroglií a T-buněk, je zvýšena exprese prozánětlivých a efektorových cytokinů. Bylo prokázáno, že intracerebrální inokulace prionů vyvolala TSE u myší s různými imunodeficiencemi, jako je zejména deficience T-buněk, B-buněk, receptorů pro interferon, složek komplementu, TNFα, lymfotoxinů a receptorů pro chemokiny. Ve všech  modelech po intracerebrální inokulaci probíhala patogeneze se stejnou kinetikou jako u imunokompetentních myší. To nasvědčuje tomu, že pokud priony proniknou do mozku, nemají již imunologické reakce na onemocnění vliv.
 
Úloha T- a B-lymfocytů v patogenezi TSE
T-lymfocyty se zřejmě nepodílí na patogenezi prionových chorob. Dokladem jsou výsledky studie ukazující, že thymektomie nemá vliv na inkubační dobu onemocnění vyvolaného periferní infekcí. Oproti tomu B-lymfocyty hrají klíčovou roli v periferní patogenezi prionových chorob. U myší s deficitem B-lymfocytů je signifikantně narušená  akumulace prionů v lien a následná neuroinvaze. B-lymfocyty produkují TNF-α a lymphotoxin α1β2, nezbytné pro dozrávání FDC v lymfoidních orgánech. Myši s deficitem B-lymfocytů zcela postrádají zralé FDC, které jsou nezbytné pro akumulaci prionů a jejich následnou neuroinvazi.
 
Úloha makrofágů v patogenezi TSE
Makrofágy jsou podobně jako FDC dlouho žíjící buňky exprimující PrPc. Ve slezinných makrofázích myší infikovaných priony byla popsána intralysozomální akumulace prionů. Odstranění makrofágů před nebo krátce po periferní inokulaci priony vedlo ke zvýšenému hromadění PrPtSc ve slezině a ke zkrácení inkubační doby onemocnění.

Úloha komplementu v patogenezi TSE
Nepřítomnost C1q, C2 a C3 složek komplementu nebo receptoru CD21/CD35, jehož prostřednictvím FDC vážou opsonizované antigeny, brání hromadění prionů ve slezině a prodlužuje inkubační dobu. Priony jsou opsonizovány složkami komplementu C1q, C2 a C3. Opsonizace prionům umožňuje využít receptor pro komplement na povrchu FDC a usnadnit zakotvení a replikaci PrPSC na těchto buňkách.

Úloha komplementu v neurodegeneraci CNS
Gliové buňky a neurony mohou syntetizovat molekuly komplementu jako odpověď na infekci CNS. Aktivace komplementu představuje základní imunitní obranný mechanismus, ovšem jeho nekontrolovaná aktivace může způsobit neuropatologické změny; např. Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a roztroušená skleróza jsou spojeny s chronickou aktivací a syntézou komplementu.
C1q a C3 složky komplementu byly detekovány v amyloidních placích v mozcích pacientů s variantní, sporadickou a familiární CJD a pacientů s GSS.